Wissenschaftler*innen der Goethe-Universität haben eine bahnbrechende Entdeckung im Kampf gegen die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) gemacht. Ihre Forschung zeigt, dass das defekte Protein TDP-43, welches in Verbindung mit ALS und Alzheimer-Demenz steht, durch gezielte Manipulation vor schädlichen Verklumpungen geschützt werden kann. Dies ist ein vielversprechender Schritt in der Entwicklung von Therapien für diese schweren neurodegenerativen Erkrankungen.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 2500 Menschen an ALS, die als fortschreitende Erkrankung Motorneuronen im Gehirn und Rückenmark angreift. Diese Zerstörung führt zu einer schrittweisen Muskelschwäche und schließlich zur Lähmung. Ein zentrales pathologisches Merkmal von ALS ist die Fehlortung und Aggregation des TDP-43-Proteins, was essentielle zelluläre Prozesse stört und äußerst schädlich für die Nervenzellen ist. Laut biologyinsights.com ist das Verständnis der TDP-43-Ausbreitung entscheidend für die Entwicklung gezielter Therapien, da sich die TDP-43-Pathologie durch verbundene neuronale Netzwerke ausbreitet und den Krankheitsverlauf verschärft.
Neue Erkenntnisse zur TDP-43-Manipulation
Die neue Studie, die im Forschungsrahmen des Zukunftsclusters PROXIDRUGS entstand, hat gezeigt, dass das Protein TDP-43 in stressbelasteten Zellen in stressgranulären Strukturen gesammelt werden kann. Diese Granula bieten einen temporären Schutzraum für wichtige Proteine, um die negativen Auswirkungen von Stress zu mindern. Bei ALS-Patient*innen kommt es in der Regel zur Bildung schwer löslicher Aggregate von TDP-43 außerhalb des Zellkerns, die die Nervenzellen schädigen. In der jüngsten Forschung gelang es den Wissenschaftler*innen, den Austritt von TDP-43 aus dem Zellkern zu verhindern, indem es an das Protein SUMO gekoppelt wurde. SUMO spielt eine entscheidende Rolle, indem es TDP-43 in zelluläre Werkstätten lenkt, wo schädliche Formen des Proteins korrigiert oder abgebaut werden.
Die Manipulation des TDP-43 könnte das Potenzial haben, die pathologischen Auswirkungen von ALS nicht nur zu verlangsamen, sondern möglicherweise sogar zu stoppen. Der Verlust der TDP-43-Funktion stört dabei viele zelluläre Prozesse, einschließlich der RNA-Verarbeitung und des axonalen Transports, was in von ALS betroffenen Neuronen zu einer reduzierten axonalen Transporteffizienz führt.
Ein umfassender Blick auf TDP-43 und seine Rolle in neurodegenerativen Erkrankungen
TDP-43 ist ein DNA/RNA-bindendes Protein, das hauptsächlich im Zellkern lokalisiert ist und eine Schlüsselrolle in der Transkription sowie der Stabilität von RNA-Molekülen spielt. Aggregationen dieses Proteins sind nicht nur ein Kennzeichen von ALS, sondern auch von anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und frontotemporaler Demenz. Diese Aggregationen stören die Proteostase der Zelle und können toxische Effekte verursachen, indem sie essentielle RNA-bindende Proteine sequestrieren und die Dynamik von ribonukleären Granula beeinträchtigen.
Die Pathologie rund um TDP-43 zeigt prionähnliches Verhalten und kann sich unter Umständen interzellulär ausbreiten, was die Schwere der Erkrankung weiter verstärkt. Der Austausch von Aggregaten zwischen Zellen könnte durch Mechanismen wie extrazelluläre Vesikel oder direkte Zell-zu-Zell-Interaktionen geschehen, was die Komplexität der Krankheitsmechanismen von ALS und ähnlichen Erkrankungen verdeutlicht.
Die Ergebnisse dieser Forschung sind wegweisend und versetzen Wissenschaftler in die Lage, gezielte therapeutische Interventionen zu entwickeln, die auf die Manipulation von TDP-43 abzielen. Die Publikation der Studie, die die Verknüpfung von TDP-43 mit SUMO als potenziellen therapeutischen Ansatz beschreibt, wurde in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht.
